细胞激素 发炎反响的关键讯号 和它们的发现者

2020 年,唐奖生技医药奖颁发给三位对 细胞激素 (cytokine) 有出色奉献的钻研者:查尔斯·迪纳雷罗 (Charles Dinarello) 传授、马克·费尔德曼 (Marc Feldmann) 传授及岸本忠三 (Tadamitsu Kishimoto) 传授。

他们区分发现了不同的细胞激素于发炎反响中的关键角色,关于许多与发炎反响无关之疾病的临床治疗,有着划时代的影响。究竟什么是细胞激素?它们在人体内如何运作?从钻研到实践运用于治疗疾病又是一段怎么的旅途?

在人体内呼风唤雨的细胞激素

若把咱们的身材想像成一栋大楼,那么形成「红、肿、热、痛」这些症状的 发炎反响 ,好似大楼中的安保警报设施,警报响起时会惹起连串后续反响;而发炎反响正是在病原体入侵身材或身材受损时,启动的一系列进攻机制。「细胞激素」是启动发炎反响的关键角色,做为启动的前置讯号,若能了解其调控原理,便能借此治疗多种相关的疾病症状,如自体免疫性疾病。

细胞激素是一类相对较小的蛋白质 (<40 kDa),可视为细胞彼此启动沟通的讯号传递分子,就像大楼警报响起会引来顾全人员、或引发消防系统喷水,细胞素能在短期间内呼唤少量白血球或启动发炎反响。但若是这套系统失控,或者造成严重的结果:例如「细胞激素风暴」 (cytokine storm) 就是讯号杂乱引发的适度免疫反响,严重起来或者形成器官挫伤或衰竭,甚至造成死亡。

另外,细胞激素还有两大个性:「多效性」(pleiotropic) 和「重复性」(redundant)。多效性指的是一种细胞激素,可以作用在不止一个指标上,而施展多重的生理配置;重复性则是指不同细胞激素,或者会有相似之配置或是配置堆叠。细胞激素在身材内,构成了一个十分复杂且交缠的系统。

细胞激素的发现与运行,是泛滥钻研者的心血。而本次 2020 唐奖生技医药奖的三位得主,关于细胞激素的钻研有承先启后的严重意义。他们区分发现了肿瘤坏死因子 (TNF)、介白素-1 (IL-1) 及介白素-6 (IL-6) [注解] 在发炎反响中的关键性,并对相关疾病的临床治疗上奉献卓著,像是适度发炎形成的发炎性疾病,或是免疫反响不分敌我、攻打反常细胞的自体免疫疾病。

唐奖提供

治疗自体免疫疾病「类风湿性关节炎」的严重发现

现任英国牛津大学传授及牛津大学萨默维尔学院 (Somerville College) 资深钻研员的 马克·费尔德曼 (Marc Feldmann) ,在 1980 年代时,就宣布了关于自体免疫疾病诱导机制的假说,强调细胞激素的作用。

他从 1984 年开局钻研类风湿性关节炎,并率先证实在患者的关节处发生意外多的促发炎细胞激素(以 TNF 为主)。接着他与共事协作,进一步钻研形成类风湿性关节炎的疾病机制,提出克服 TNF 即可治疗关节炎的学说,从生物实验的小鼠模型中亦取得证据允许,只需应用特定抗体来克服 TNF 就能减缓发炎症状。

TNF 配置。 唐奖提供

为了将实验室内的发现转换成有效的治疗 ... ,费尔德曼传授与药厂协作。后续人体临床实验的成绩也不负众望,能阻断 TNF-α 讯号的单株抗体药物 infliximab,完成取得同意上市。

当初,克服 TNF 已成为用于治疗类风湿性关节炎、其余自体免疫及发炎性疾病的规范疗法,陆续也有不同药厂推出其余种克服 TNF 的药物。这让苦于过往有效疗法的患者,有了新的宿愿跟路径以稳固管理疾病。费尔德曼传授一路从提出疾病机制学说、发现药物,到实践临床运行,让自体免疫及发炎性疾病的治疗向前大步迈进。

开创细胞激素畛域钻研的关键先驱

现任美国科罗拉多大学医学传授的查尔斯·迪纳雷罗 (Charles Dinarello),是细胞激素钻研的开山鼻祖,他于 1974 年钻研发现了史上之一个介白素 IL-1β,接着于 1977 年纯化出 IL-1β,并开发了一种免疫测定法以确定其存在。

起初他与其余迷信家协作,辨识出另一个相关的蛋白质 IL-1 受体拮抗因子 (IL-1 receptor antagonist, IL-1Ra),可以克服 IL-1 的生物活性。IL-1Ra 的作用机制是占据 IL-1 的受体(细胞上的接纳器),使 IL-1 无处施力,不可再活化更多的免疫细胞,因此能减缓发炎反响。IL-1Ra 也被开发成名为 anakinra 的药物,用以治疗类风湿性关节炎等自体免疫及发炎性疾病。

IL-1 配置。 唐奖提供

自 1984 年以来,已有三种药物被同意用来减轻由 IL-1β 惹起的发炎性疾病。近期,一项包含 10,000 多名患者的世界性临床实验钻研结果显示,针对 IL-1β 的中和性抗体 (neutralizing antibody) 可以降落癌症发病率和死亡率。临床的开展使 IL-1 被确认是发烧及发炎性疾病中的关键调控者,甚至在癌症也表演关键角色,进而催生各种以 IL-1 为标的之治疗新方向,这些都印证了迪纳雷罗传授对细胞激素生物学以及发炎性疾病病因的奉献。

推进细胞激素钻研及运行往前 ...

现任日本大阪大学传授的 岸本忠三 (Tadamitsu Kishimoto) ,发现 IL-6 是调理抗体产量的细胞激素,并证实 IL-6 和许多发炎性疾病的成因无关。

IL-6 配置。 唐奖提供

早在 1970 年代初期,他就发现 T 细胞培育的上清液(意指离心解决后不含细胞的下层培育液,含有细胞分泌出的各种蛋白质)具备诱导 B 细胞增殖、分化及发生抗体之活性,依据这些早期的钻研基础,他与其钻研团队进一步于 1980年代前期纯化并选殖出 IL-6 及其受体。随后也制备出 IL-6 受体的抗体,并帮忙药厂口头大规模的临床实验,证实该抗体药物 tocilizumab 对多种自体免疫疾病都有疗效,包含类风湿性关节炎、幼年特发性关节炎及 Castleman 氏病等。

岸本忠三传授建立了细胞激素生物学的钻研模范,使细胞激素的钻研跨进了现代的分子医学畛域,经过分析了解细胞间分子讯号的运作机制,应用此类常识来开发高效的疗法,并证实对治疗一系列自体免疫及发炎性疾病价值严重,培育许多临床上的大幅跃进。

细胞激素后续的加长运行:生物制剂的开展

可以作用于特定分子来治疗疾病的蛋白质药物或抗体药物,医学上称为「生物制剂」。三位迷信家关于细胞激素更大的奉献之一,在于促进细胞激素成为疾病治疗之作用标的,临床上也开展出能反制这些发炎讯号的生物制剂。造福了不可胜数因自体免疫或发炎性疾病而受苦的患者,让患者找回失去的生存质量。

回到一开局的比喻,细胞激素做为安保警报设施的启动 ... ,其配置除了已知在自体免疫及发炎性疾病的进程表演关键角色,基于免疫系统识别和破坏癌细胞的才干,过去十几年迷信家也十分关注如何应用不同细胞激历来治疗癌症。置信未来靠著迷信家齐心协力,一旦能解开更多细胞激素与疾病之间的相关和机制,就可更精准地研收回「隔靴搔痒」的生物制剂。

但这仍只是复杂生命谜团的一局部,关于细胞激素仍有许多的钻研正在启动中。在这漫长的接力赛中,让咱们一同感谢三位唐奖得主的奉献,并等候后进迷信家接力开创的未来吧!

注解

不同细胞激素有着不同的配置,可分为五大类,以下简述其配置:

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