近十年来， 肠道 菌群仿佛已成为疾病 治疗 的“普遍靶点”，但专家以为，相关钻研仍处于起步阶段，过热的行业应该过度降温，在单薄的基础钻研过程上多下功夫。
撰写者 | 凌君
依据本月《人造医学》宣布的一项“环球首个” 临床 实验结果，来自加拿大的学者初次将 粪便 微生物 移植 （FMT）引入癌症一线治疗中，证明了该疗法在早期彩色素瘤患者中的安保性，并有望改善对PD-1免疫疗法的反响。
经过搜集肥壮募捐者的粪便并在实验室启动挑选，钻研人员制备了“粪便胶囊”供患者口服，宿愿体内的肠道菌群处于反抗肿瘤的最佳形态。 结果显示，20%的患者成功了肿瘤齐全缓解，整个实验组的主观缓解率到达了65%。
不只仅是“粪便反抗癌症”、“粪便反抗抑郁症”、“抗炎性肠病”、“抗老年聪慧症”……随着微生物组的开展，近十年来仿佛一切的疾病都开局与肠道菌群有关。 统计显示，2021年粪便菌群移植临床实验宽泛散布于感化性疾病（32.6%）、胃肠道（23.8%）、皮肤科（14.4%）和肿瘤科（12.7%）等畛域。
这是炒作还是宿愿？2019年，《人造医学》评论称，微生物组钻研正在蓬勃开展，甚至有人开收回一种“默认马桶”，可以将粪便细菌计数发送到手机。 如今须要愈加审慎地解释结果。
美国微生物学会、新泽西州罗格斯大学讲座传授赵立平通知《医学界》，因为技术门槛较低，粪便菌群移植炽热并不奇异。“大家一拥而上，重复低水平的临床运行，有很多错落不齐甚至矛盾的结果，但很少有人深化搞清楚基本疑问。因此，粪便菌群移植的遍及对整个畛域的肥壮开展发生了负面影响。”
如何评估“粪癌”实验？
“真菌抗癌”是近年来粪便菌群移植治疗疾病探求的重点方向之一。
早在2013年，法国和美国癌症钻研所的两个钻研小组的初步实验发现，一些癌症治疗依赖肠道微生物来激活免疫系统。“学术界曾经开局关注肠道菌群或者影响癌症免疫治疗的效果，包含经常使用抗生素，免疫治疗的效果会变差等，这促进了‘粪便抗癌’钻研的开展。” 赵丽萍说道。
作为一种高度恶性的肿瘤，彩色素瘤只管只占皮肤癌的1%，但却形成了80%以上的患者死亡。 直到PD-1等免疫审核点克服剂的出现，早期疾病患者的平均生定期间已提高至6年以上，但仍有少量患者对治疗反响不佳，或治疗后发生耐药性。
在上述钻研中，加拿大学者招募了20名早期彩色素瘤患者。 在惯例PD-1克服剂（O药和K药）治疗前一周，医生给每位患者总共约40粒粪菌胶囊，每粒含有约80至100毫克来自肥壮供体的粪便制剂，随后启动惯例一线治疗。
结果显示，20名患者中有4名齐全缓解，9名局部缓解，2名病情稳固超越6个月。 主观缓解率和临床受益率区分为65%和75%。 这比历史数据要好——在之前的实验中，仅经常使用 O 类药物的主观缓解率为 44%。
剖析还发现，一切接受粪便微生物群移植的患者都会发生与捐赠者肠道散布相反的菌株。 其中，对治疗有反响者的菌群形态获取维持，而对治疗有效者，肠道菌群无一例当地随着期间的推移复原到原来的形态。
“这项钻研的全体设计比拟完整，不只讨论了粪便菌群移植的临床效果，还剖析了一些免疫要素，相应的生物验证实验也取得了踊跃的结果。” 集美大学陆地食品与生物工程学院副传授、中国生物物理学会肠道菌群分会委员张正晓通知《医学环球》。
“不过，这项钻研的毛病也很显著。首先，样本量太小，不足压服力。” 张正晓说，“其次，给药期间和频率、供体与受者肠道菌群生物相容性等的影响尚未明白，定植菌株的作用机制也不清楚。”
理想上，张正晓提到的这些疑问普遍是粪菌移植畛域的普遍状况。 统计显示，截至2017年底，环球已展开粪便菌群移植约4万例。2019年，环球注册粪便菌群移植临床钻研名目超越280个。 但是，火爆业务的面前，对其机制的明白钻研却很少，临床实验也不足高品质的有效性数据。
“近年来，粪便菌群移植间接运行于临床治疗，远远上游于基础钻研。在一些疾病中，甚至肠道菌群与发病机制之间的因果相关仍不清楚，这实践上存在必定的危险。”张正晓说。
赵立平通知《医学环球》，“比如前面提到的钻研确实标明粪菌移植在肿瘤治疗方面有必定的前景，但只是小样本、非随机的一期临床实验。普通来说，无论是抗癌还是运行于其余疾病，我以为粪菌移植都没有前途。因为不足明白的靶点，它毕竟只是一个过渡产品。”
一夜之间成为“全民指标”的肠道菌群
过去一年，“粪便移植”畛域出现了两件小事。 首先，去年11月30日，美国FDA同意了首个粪便细菌移植产品，经过导管灌肠形式对18岁及以上复发性困难梭菌感化患者启动给药。 往年3月26日，FDA再次同意SER-109用于同一顺应症，这是首个获批的口服粪菌胶囊。
两款药物的获批被以为是“微生态医药赛道的破冰”。 常年以来，粪便制剂不被视为药品，一度被视为“民间偏方”，也存在低价炒作名人粪便的行为。 直到2013年2月，粪便微生物移植初次被写入困难梭菌感化（CDI）的治疗指南，并于当年11月被《时代》杂志评为年度“十大医学打破”之一。
“目前，粪便菌群移植最深化的钻研是治疗困难梭菌感化，其要素之一是肠道菌群失调。” 张正晓说道。 但也正是在2013年左右生活网新闻，对粪便菌群移植顺应症的探求开局迅速增长。《》、《》、《Cell》等威望期刊相继宣布相关钻研，肠道菌群仿佛瞬间成为“万能指标”。
在自闭症这个看似有关的畛域，“肠脑轴”概念提出后，钻研标明自闭症患者与肥壮集体的肠道菌群组成存在显着差异。 生物实验还发现，将自闭症儿童的肠道细菌喂给小鼠，会诱发小鼠的自闭行为。
基于一系列钻研成绩，2019年以来，我国山东、福建、上海等地多家医疗机构陆续启动了“粪便细菌移植治疗自闭症”临床名目。2021年8月30日，上海市卫健委颁布《上海市菌群移植技术治理规则》，将自闭症、心情阻碍、多动症、抽动症归入精气疾病，探求粪菌治疗。
各类论文都在以井喷的速度增长。 经过《肠道菌群》检索，相关钻研已从2011年的248篇参与到2021年的8660篇：肠易激综合征患者粪便菌群移植后排便配置获取改善； 在代谢综合征患者中，一些小样本钻研标明粪便微生物群移植后胰岛素敏理性参与； 病例报举报现，粪便微生物群移植对重大多发性软化症、危重多器官配置阻碍、甚至新冠感化患者显示出必定疗效。
受欢迎的面前，张正晓以为，要素之一是很多疾病依然不足适合的治疗打算。“例如，代谢综合征中的过度瘦削曾经是一种创伤性很大的胃部手术。因此，学术界宿愿在通常中找到一些低老本、有前景、安保有效的治疗方法。”
“但是，除了公认的治疗CDI外，粪便微生物群移植对其余疾病的疗效简直存在争议，但水平不同。” 张正晓说道。 争议不只仅是由因果相关惹起的。“例如，粪便微生物群移植用于治疗慢性免疫介导疾病。此类慢性免疫介导疾病的病因复杂，不能用繁多的肠道菌群失衡来齐全解释，也很难判别肠道微生物影响病理的期间窗口。” 张正晓说道。
赵立平也以为，要审慎看待各种结果的“有效性”。“样本扩展后疗效不稳固的状况并不少见，不同人群之间的分化水平也不少见。” 有很多所谓的“相关剖析”，标明患者和肥壮人的菌群是不同的。 但究竟是差异造成了疾病，还是疾病造成了差异呢？ 假设不继续钻研，结果就失去了意义。”
此外，安保疑问也因意外的出现而被摆上桌面。2019年，美国一名血液病患者在接受粪菌胶囊治疗后，被募捐者粪便中的多重耐药大肠杆菌感化而死亡。 美国FDA也紧急叫停了一系列相关临床实验，引发学术界对粪便移植安保性和技术实施的思索。
是时刻“冷却”过热的粪便细菌了
粪便移植是包治百病的灵丹妙药，还是一堆钻研泡沫下的稍纵即逝？ 赵立平以为，肠道菌群作为一个全体生态系统，其结构被破坏后，会减轻各种疾病，通常上是没有疑问的。 但在特定畛域，究竟是何种细菌、惹起何种特定疾病，必定经过大规模测序、正当的数据剖析并联合机理钻研来确定。
“目前的疑问是，真正对不同疾病起作用的菌株还没有被发现，所以咱们无法解脱对粪便捐赠者的依赖。无论是间接用粪便制成悬浮液，还是冻干制成胶囊，安保危险和不稳固的效果都无法防止。” 赵丽萍说道。 回到基础钻研，大少数实验室经常使用的关键技术还很毛糙。
例如，剖析粪便菌群数据，赵立平指出，最罕用的方法是将数据库中已知菌株的序列与从粪便中提取的序列启动比拟。 但是，肠道菌群的钻研历史并不长。 粪便细菌的很大一局部序列代表未知细菌，这些细菌不在数据库中。 钻研人员无法对其配置启动分类和确定，这些序列数据间接被摈弃。 这是大数据剖析中经常出现的消息失落疑问。“他人没钻研过，就不钻研，那如何找到真正的活性毒株呢？”
“对同一种疾病、同一个“种”、同一个“属”，有的文章说与疾病正相关（有害菌），有的说负相关（有益菌），有的说不相关。归根结底，是早期大数据剖析出现了‘消息失真’，一堆失误叠加，最终造成了‘临床误区’。操作中相似的疑问很多，但简直每篇论文都在重复雷同的失误。 ”。
“我不时倡议一种不依赖现成数据库的剖析方法。从大数据自身登程，应用人工默认等技术来发现形式。” 赵立平说，“最终应该是分别活菌药物，而不是满足于间接服用粪便制剂给患者，就像碰运气，等候有效果。”
张正晓也以为，目前肠道菌群的钻研还处于早期阶段，应该给予愈加迷信谨严的批评性思想，在基础钻研单薄过程多下功夫。
“在了解粪便微生物群移植的早期阶段，可以运行机器学习和人工默认预测模型来识别受者和供者的微生物特色，从而预测治疗的有用性、结果和安保性，这将有助于将其开发为生物标记物，并随后将其运行于共性化诊断和治疗。” 张正晓指出，临床实验也须要更严厉的设计，应满足随机对照，同时启动数月或数年的随访，调查治疗的稳固性和常年安保性。
“此外，未来这个畛域还须要在生态通常方面进后退一步的探求，包含移植后供体微生物与患者微生物的融合和竞争，以及与饮食和其余生活形式等环境要素的相互作用。这些将选择粪便细菌如何入药和给药。以生态通常为指点，我以为它将在未来粪便微生物的治疗中施展关键作用。” 张正晓说道。
指点专家
赵立平美国微生物学会、新泽西罗格斯大学讲席传授
张正晓，集美大学陆地食品与生物工程学院副传授、中国生物物理学会肠道微生物分会委员
参考：
